کشف داروی معجزه‌گر برای توقف ۹۰ درصدی سرطان پانکراس

بیشتر تومورهای این نوع توسط یک یا چند جهش در ژن KRAS هدایت می‌شوند که تقسیم سلولی سریعی را ایجاد می‌کنند که متوقف کردن آن دشوار است.

مدت‌هاست که درمان آنها به قدری چالش برانگیز در نظر گرفته شده که KRAS در طول دهه‌ها تحقیق، «غیرقابل درمان» برچسب‌گذاری شده است.

اکنون یک مطالعه آزمایشگاهی جدید به یک راه حل ممکن برای این مشکل اشاره می‌کند.

تیمی از کالج داروسازی و علوم دارویی دانشگاه فلوریدا A&M در حال آزمایش ترکیباتی به نام مهارکننده‌های سیستئینیل آمید پلی ایزوپرنیله شده(PCAI) هستند تا سعی کنند بر نقص‌های KRAS غلبه کنند.

این PCAIها به گونه‌ای مهندسی شده‌اند که تعاملات غیرطبیعی پروتئین مرتبط با سیگنالینگ KRAS جهش‌یافته را مختل کنند، نه اینکه یک جهش KRAS واحد را هدف قرار دهند.

محققان در مقاله جدید خود که در مجله Oncotarget منتشر شده است، می‌نویسند: تعداد محدود داروها برای درمان سرطان‌های ناشی از KRAS همچنان یک مشکل مهم مراقبت‌های بهداشتی است و داروهای فعلی به دلیل مقاومت ذاتی بی‌اثر می‌شوند. با توجه به این موضوع، برای مقابله با معمای KRAS به درمان‌های جدید نیاز است.

در آزمایش‌هایی که روی سلول‌های سرطانی پانکراس رشد یافته در آزمایشگاه انجام شد، معرفی چندین PCIA در ایجاد اختلال در برنامه بازی جهش استاندارد KRAS مؤثر بود.

از بین ترکیبات آزمایش شده، ترکیبی که «NSL-YHJ-2-27» نام‌گذاری شده است، در سرکوب سرطان پانکراس پیشرو بود و بیش از ۹۰ درصد از مهاجرت سلول‌های سرطانی را حتی در غلظت‌های پایین مسدود کرد.

تجزیه و تحلیل دقیق سلول‌ها نشان داد که PCIAها از چندین طریق مؤثر بودند؛ آنها ژن‌هایی را که سرطان را سرکوب می‌کنند، فعال کرده و ژن‌هایی را که به گسترش آن کمک می‌کنند، غیرفعال کردند.

این ترکیبات همچنین سطح پروتئین‌های دخیل در حرکت سلول را کاهش دادند و رشته‌های اکتین را مختل کردند و داربست داخلی سلول‌هایی را که برای حرکت، حفظ شکل و تهاجم به بافت‌های اطراف استفاده می‌شوند، از بین بردند.

محققان می‌گویند: این داده‌های به‌دست‌آمده با استفاده از سلول‌های سرطانی پانکراس با جهش‌های KRAS، توانایی PCAIها را در جلوگیری از متاستاز و رشد تومور نشان می‌دهد و قویاً پتانسیل آنها را برای استفاده به‌عنوان درمان‌های هدفمند مؤثر برای درمان انواع سرطان ناشی از اشکال جهش‌یافته متعدد KRAS نشان می‌دهد.

برای ایجاد چالش بیشتر در این ترکیبات، محققان آنها را روی مدل‌های سه‌بعدی پیچیده‌تری از تومورهای مینیاتوری آزمایش کردند و دوباره PCAIها در تحریک تخریب سلولی و تجزیه تومورها مهارت نشان دادند.

با این حال، این اثر به روشی که محققان انتظار نداشتند، آشکار شد.

سیگنال‌های کلیدی رشد سرطان در سلول‌ها در واقع به جای خاموش شدن، به صورت بیش‌فعال ارسال شدند و این اضافه‌بار سیگنال منجر به نتایج امیدوارکننده شد.

برای درک دقیق آنچه در اینجا اتفاق می‌افتد، تحقیقات بیشتری لازم است.

نتایج نشان می‌دهد که سلول‌ها افزایش گونه‌های فعال اکسیژن را تجربه می‌کنند و اساساً خود را تخریب می‌کنند، اما مکانیسم هرچه باشد، به نظر می‌رسد که رشد و گسترش سرطان را حداقل در مدل‌های سلولی رشد یافته در آزمایشگاه متوقف می‌کند.

محققان می‌گویند: متاستاز و تهاجم از ویژگی‌های اصلی ناتوان‌کننده سلول‌های تومور هستند که باعث افزایش میزان ابتلا و مرگ و میر در بین بیماران سرطانی می‌شوند. بنابراین، درمان‌هایی که تحرک سلول‌های تومور را از بین می‌برند، پتانسیل بالایی برای تأثیر مثبت بر مدیریت سرطان دارند.

در اینجا محدودیت‌هایی وجود دارد؛ از جمله اینکه این مورد تاکنون فقط روی سلول‌های سرطانی پانکراس رشد یافته در آزمایشگاه آزمایش شده است.

قبل از در نظر گرفتن هرگونه آزمایش انسانی، کار بیشتری برای فهمیدن نحوه دقیق عملکرد این PCAIها، اینکه آیا به بافت سالم آسیب می‌رسانند یا خیر و اینکه آیا در مدل‌های حیوانی مؤثر و ایمن باقی می‌مانند، مورد نیاز است.

با این حال، دلگرم‌کننده است که به نظر می‌رسد PCAIهای آزمایش شده آنچه را که برای مقابله با جهش‌های KRAS از انواع مختلف لازم است، دارند.

ژن KRAS فقط در سرطان پانکراس دخیل نیست و با حدود ۳۰ درصد از کل سرطان‌های دارای تومورهای جامد، از جمله سرطان‌های روده بزرگ و ریه مرتبط است.

تحقیقات دیگر پیش از این برخی از تأثیرات احتمالی این نوع ترکیبات را به طور گسترده‌تری بررسی کرده‌اند.

محققان امیدوارند که رویکرد مورد استفاده در اینجا بتواند منجر به درمان انواع مختلف سرطان ناشی از KRAS شود.

محققان می‌گویند: PCAIها در برابر طیف وسیع‌تری از جهش‌یافته‌های KRAS، از جمله KRAS-G12C، KRAS-G12D و KRAS-G12V مؤثر هستند، در نتیجه نشان‌دهنده کاربرد بالقوه ضد سرطان pan-KRAS هستند.

آنها افزودند: در واقع، کارهای قبلی ما اثربخشی PCAIها را در برابر سلول‌های سرطانی پستان، ریه و پروستات که توسط پروتئین‌های جهش‌یافته KRAS هدایت می‌شوند، نشان داد.